Sebelum menerima peran itu, Skerritt sempat menolak tawaran karena proyek tersebut masih memiliki anggaran rendah dan belum memiliki sutradara.
Skerritt juga membintangi film aksi Top Gun (1986) garapan Tony Scott. Dalam film yang dibintangi Tom Cruise tersebut, ia berperan sebagai Komandan Mike "Viper" Metcalf, instruktur penerbangan tempur di sekolah elite Top Gun.
Film penting lain dalam kariernya adalah MASH (1970) garapan Robert Altman. Skerritt memerankan Duke Forrest, seorang dokter bedah yang tidak patuh pada aturan, tetapi memiliki kemampuan medis yang mumpuni.
Sementara itu, dalam A River Runs Through It (1992) garapan Robert Redford, Skerritt berperan sebagai pendeta Presbiterian sekaligus ayah dari karakter yang dimainkan Brad Pitt dan Craig Sheffer. Film tersebut diadaptasi dari novel pendek karya Norman Maclean.
Variety memuji penampilannya dalam film itu karena mampu memperlihatkan sisi penuh kasih dari seorang ayah yang memiliki pembawaan sederhana.
Selain film, Skerritt aktif membintangi berbagai serial televisi. Ia tampil sebagai bintang tamu dalam The West Wing, Law & Order: SVU, The Good Wife, dan Madam Secretary.
