Pada 1965, ia menjadi perempuan pertama yang ditunjuk sebagai Medical Officer di Departemen Kesehatan Ibu dan Anak di Kedah. Sembilan tahun kemudian, ia kembali mencatat sejarah dengan menjadi perempuan pertama yang menjabat sebagai State Maternal and Child Health Officer di Kedah.
Dalam bidang kesehatan, perhatian Siti Hasmah banyak diarahkan pada kesehatan ibu dan anak, keluarga berencana serta pelayanan kesehatan masyarakat. Ia juga menulis sejumlah artikel mengenai kedokteran keluarga serta faktor sosial ekonomi yang berkaitan dengan kehamilan dan persalinan di Malaysia.
Selain menjalani profesi sebagai dokter, Siti Hasmah aktif dalam berbagai organisasi sosial dan kesehatan. Ia pernah memimpin sejumlah organisasi, termasuk Malaysian Girl Guides Association dan Kedah Family Planning Association.
Ia juga terlibat dalam kegiatan yang berkaitan dengan rehabilitasi anak penyandang disabilitas, kesehatan maternal dan anak serta pencegahan penyalahgunaan narkoba.
Pada 1985, Siti Hasmah menghadiri First Ladies' Conference on Drug Abuse di Washington, Amerika Serikat, atas undangan Nancy Reagan. Dua tahun kemudian, ia juga mewakili Malaysia dalam International Conference on Drug Abuse and Illicit Trafficking di Wina.
Siti Hasmah sebagai istri Perdana Menteri Malaysia