Pada era Presiden Soekarno, Frans Seda menjabat Menteri Perkebunan. Pada awal Orde Baru, ia memimpin Kementerian Keuangan dalam Kabinet Ampera (1966-1968), lalu menjabat Menteri Perhubungan dan Pariwisata dalam Kabinet Pembangunan I (1968-1973).
Frans Seda memegang jabatan Menteri Keuangan ketika inflasi melampaui 600 persen. Pada masa itu, ia mendaftarkan kembali Indonesia sebagai anggota Dana Moneter Internasional (IMF).
Di luar pemerintahan, Frans Seda menjabat Ketua Umum Partai Katolik pada 1961-1968. Bersama sejumlah tokoh Katolik, ia mendirikan Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya di Jakarta, yang resmi berdiri pada 1 Juni 1960, sekaligus memimpin fakultas ekonomi pertamanya.
