Jalan hidup Stewart berubah drastis ketika ia menerima tawaran bermain di serial Star Trek: The Next Generation pada 1987. Mengudara hingga 1994, perannya di sana mengantarkannya pada popularitas global yang terus berlanjut ke berbagai proyek layar lebar waralaba tersebut.
Mengulas seberapa besar kontribusi sang aktor, New York Times kala itu menulis, "Dengan auranya yang tegas namun adil serta memiliki tujuan yang serius, Mr. Stewart menjadikan Kapten Jean-Luc Picard sebagai pusat moral Star Trek: The Next Generation melintasi tujuh musim, membantunya agar tidak tergelincir ke dalam komedi murahan atau parodi diri sendiri. Hollywood menyukainya, dan ia menyukai Hollywood."
Pesonanya semakin kian tak terbendung saat ia dipercaya memerankan mutan telepati Profesor Xavier di semesta film X-Men, berhadapan langsung dengan sahabat karibnya, Ian McKellen, yang memerankan Magneto.
Hubungan persahabatan ini bahkan melampaui layar lebar dengan keduanya kerap berbagi panggung Broadway yang sama, seperti dalam lakon klasik Waiting for Godot dan No Man's Land.
Menariknya, di balik citra bijaksana dan berwibawa dari karakter-karakter yang ia hidupkan, Stewart dikenal sebagai sosok yang amat santai dan tidak pernah meributkan popularitasnya.
