Pada awalnya, dia terjun ke dunia teater klasik dan telah memiliki banyak pengalaman di industri tersebut di Inggris Raya sebelum mendapat tawaran memerankan Picard pada tahun 1980-an. Produser "Star Trek: The Next Generation" Robert Justman merekomendasikannya setelah menyaksikan Stewart membacakan karya Shakespeare di UCLA.
Meski pencipta Star Trek Gene Roddenberry sempat meragukan pilihan tersebut, Stewart akhirnya mendapatkan peran Picard. Dia bahkan sempat mengira serial tersebut tidak akan bertahan lebih dari satu musim.
"Star Trek: The Next Generation" yang tayang perdana pada 1987 kemudian bertahan selama tujuh musim. Stewart menjadi salah satu pemeran utama dalam sejumlah episode Star Trek yang dikenang dalam sejarah televisi fiksi ilmiah, termasuk "The Best of Both Worlds", "Yesterday's Enterprise", dan "The Inner Light".
Setelah serial tersebut berakhir pada 1994, Stewart melanjutkan perannya sebagai Picard dalam empat film Star Trek. Dia kemudian memerankan Profesor X dalam "X-Men" (2000) dan sejumlah film lanjutan, termasuk "X2: X-Men United", "X-Men: Days of Future Past" dan "Logan".
