Peta pertama Mercator adalah peta Palestina pada tahun yang sama, yaitu 1537. Disebutkan bahwa "Mercator mengenal Palestina lebih baik dari siapapun di luar Low Countries".
Peta dunia pertama yang dibuat oleh Mercator menggunakan proyeksi karya Oronce Fine dan muncul pada tahun 1538. Peta ini terkenal karena merupakan peta pertama yang menggambarkan Amerika membentang dari wilayah utara hingga selatan dan memberi nama Amerika Utara.
Pada 1540, Mercator membuat Peta Flanders yang dipesan untuk tujuan politik, bukan hanya sebagai penunjuk lokasi. Saat itu, peta yang ada kebanyakan menonjolkan Ghent dan kurang merinci Antwerp dan kota-kota lain.
Karena itulah, Mercator diminta untuk membuat peta baru yang bisa menggambarkan wilayah Flanders dengan lebih tepat. Ia menggunakan data dari survei metode triangulasi wilayah Flanders sehingga berbagai titik bisa dipetakan dengan lebih akurat.
Mercator ditangkap pada Februari 1544 dan didakwa dengan bidah. Hal ini sebagian disebabkan oleh keyakinan Protestannya, dan sebagian lagi karena ia melakukan perjalanan yang begitu luas untuk memperoleh data bagi petanya sehingga menimbulkan kecurigaan.
Penggeledahan rumahnya dan penyitaan barang-barangnya tidak menemukan bukti yang cukup untuk mengaitkannya dengan kelompok yang dituduh melakukan bidah. Akhirnya, ia dibebaskan dari penjara pada September 1544, terutama berkat dukungan kuat dari Universitas Louvain.
Setelah bebas, kondisi finansialnya cukup sulit. John Dee, seorang pakar matematika yang terkenal dari Inggris, datang ke Louvain pada 1548 dan menjadi sahabat dekat Mercator selama tiga tahun.
Saking dekatnya, John Dee menulis bahwa mereka berdua nyaris tidak pernah berpisah lebih dari tiga hari selama tiga tahun tersebut. Hingga akhirnya, pada 1552 Mercator pindah ke Duisburg dan membuka bengkel kartografi karena ada rencana pembangunan universitas baru di sana.
Menjelang usia senjanya, Mercator mulai mewujudkan proyek atlas dunianya. Pada 1578, ia menerbitkan koreksi atas peta-peta Ptolemy sebagai bagian pertamanya, dan melanjutkannya dengan peta Prancis, Jerman, Belanda, Balkan, serta Yunani pada 1585 dan 1589.
Di tengah upaya itu, kesehatannya menurun drastis. Stroke pertama menyerangnya pada 5 Mei 1590 dan melumpuhkan sisi kirinya. Ia sempat pulih sebagian dan kembali bekerja sedikit pada 1592, meski penglihatannya kini nyaris buta.
Pemulihan itu tak bertahan lama. Setelah mengalami stroke kedua pada akhir 1593 dan sempat kehilangan kemampuan berbicara, Mercator kembali mengalami stroke ketiga yang akhirnya berujung pada kematiannya pada 2 Desember 1594.
